Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F ad

Nabyta oporność na lorlatinib i resensytyzacja na kryzotynib.Panel A pokazuje różne terapie, które pacjent otrzymał w przypadku przerzutowego raka niedrobnokomórkowego płuca (ALK) z przerzutami, jak również czas trwania każdego leczenia. Panel B przedstawia komputerowe obrazy tomograficzne (CT) przerzutowej choroby wątroby pacjenta, zanim otrzymała llorlatinib, w czasie, gdy miała odpowiedź na lorlatynib, gdy choroba powróciła ponownie po 9 miesiącach i podczas drugiej reakcji pacjenta na leczenie kryzotynibem. Radiologiczną drugą odpowiedź na kryzotynib odnotowano na pierwszym restabularnym CT uzyskanym po 8 tygodniach leczenia. Pokazana jest druga odpowiedź pacjenta po otrzymaniu kryzotynibu przez 12 tygodni. Panel C pokazuje seryjne monitorowanie całkowitego stężenia bilirubiny i poziomów fosfatazy alkalicznej przed i po ponownym leczeniu kryzotynibem. Aby przeliczyć wartości dla bilirubiny na mikromole na litr, pomnóż przez 17,1. Początkowa dawka kryzotynibu wynosiła 250 mg raz na dobę, co zwiększono do 250 mg dwa razy na dobę, gdy testy czynności wątroby u pacjenta wykazały poprawę. Continue reading “Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F ad”

Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F

U pacjentki z przerzutowym rakiem płuca z przerzutami do kinazy anaplastycznej (ALK) oporność na kryzotynib rozwinęła się z powodu mutacji w domenie kinazy ALK. Przewiduje się, że ta mutacja spowoduje substytucję cysteiny przez tyrozynę przy reszcie aminokwasowej 1156 (C1156Y). Jej guz nie reagował na inhibitor ALK drugiej generacji, ale reagował na lorlatinib (PF-06463922), inhibitor trzeciej generacji. Po nawrocie jej guza, sekwencjonowanie opornego guza ujawniło mutację ALK L1198F oprócz mutacji C1156Y. Substytucja L1198F nadaje oporność na lorlatynib poprzez steryczną interferencję z wiązaniem leku. Jednak L1198F paradoksalnie wzmaga wiązanie z kryzotynibem, negując działanie C1156Y i ponownie rozróżniając oporne raki na kryzotynib. Pacjentka ponownie otrzymała kryzotynib, a jej objawy związane z rakiem i niewydolność wątroby ustąpiły. Continue reading “Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F”

Klonowa immunoglobulina przeciwko lizoli-pidom w genomie szpiczaka ad 6

Dane te pokazują, że klonalna immunoglobulina reaguje z bioaktywnym lizolitem u prawie jednej trzeciej pacjentów ze sporadycznym MGUS lub szpiczakiem, a kohorty pacjentów z gammopatiami reagującymi na lipidy mogą mieć wyraźny profil kliniczny. Dyskusja
Zrozumienie antygenowej reaktywności klonalnej immunoglobuliny nie tylko ma bezpośredni wpływ na antygenowe pochodzenie szpiczaka, ale może również prowadzić do nowych strategii zapobiegania lub leczenia klinicznego raka poprzez celowanie w leżący u jego podstaw antygen. Długotrwała stymulacja antygenowa może w zasadzie również sprzyjać niestabilności genomu w szpiczaku poprzez angażowanie deaminaz cytydyny. [21] W gammopatii związanej z chorobą Gauchera redukcję LGL1 można osiągnąć za pomocą terapii zmniejszających stężenie substratu.22 Karmienie eliglustatem do GBA1 – / – myszy z klonalnymi immunoglobulinami doprowadziły do zmniejszenia liczby przeciwciał anty-LGL1 (Figura 2F), jak również do zmniejszenia immunoglobuliny klonów in vivo (Figura 2G), co wskazuje, że gammopatia związana z chorobą Gauchera może być ukierunkowana przez zmniejszenie antygen. Dane te są również zgodne z ostatnimi ustaleniami dotyczącymi zmniejszonego ryzyka raka komórek B z redukcją substratu w innym modelu choroby Gauchera.23
Rozregulowanie lizoli- pidów opisano także w kontekście otyłości24. Wykazano, że ryzyko szpiczaka jest wyższe u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała 1, a otyłość wywołana dietą promuje szpiczaka stan u myszy.25 Konieczne są dalsze badania w większych kohortach, aby potwierdzić korelacje kliniczne i lepiej zdefiniować genetykę szpiczaka reagującego na lipidy. Konieczne są badania kliniczne, aby ocenić, czy zmiana poziomów bioaktywnych lipidów może wpływać na historię naturalną gammopatii ze swoistością dla takich lipidów. Continue reading “Klonowa immunoglobulina przeciwko lizoli-pidom w genomie szpiczaka ad 6”

Klonowa immunoglobulina przeciwko lizoli-pidom w genomie szpiczaka ad 5

Frakcję przepływową analizowano pod względem wyczerpania M-kolca za pomocą SPEP. Dolne panele pokazują densytometryczną kwantyfikację pasm wykonanych za pomocą oprogramowania ImageJ. Wykres słupkowy w panelu F pokazuje procentową redukcję przeciwciał anty-LGL1 w próbkach surowicy uzyskanych od myszy z GBA1 – / – po leczeniu eligulatem (dieta testowa), w porównaniu z myszami, które otrzymały dietę kontrolną. Dane to środki; T bary oznaczają błędy standardowe. Wykres słupkowy w panelu G pokazuje procentowe zmniejszenie intensywności M-spike w próbkach surowicy otrzymanych od myszy GBA1 – / – po traktowaniu dietą testową, w porównaniu z myszami, które otrzymały dietę kontrolną. Dane to środki; T bary oznaczają błędy standardowe. Rozregulowanie bioaktywnych lipidów i limfocytów T reagujących na lipidy obserwowano również u pacjentów ze sporadycznym szpiczakiem.16,20 W związku z tym przeanalizowaliśmy, czy immunoglobulina klonalna w sporadycznym MGUS i szpiczaku jest również reaktywna względem lipidów. Continue reading “Klonowa immunoglobulina przeciwko lizoli-pidom w genomie szpiczaka ad 5”