Eliminacja przeciwciał do rekombinowanego enzymu w chorobie Pompego

Infekcja Pompego jest spowodowana niedoborem alfa glukozydazy kwasu lizosomalnego (GAA). U pacjentów, u których nie dochodzi do wytworzenia GAA, status nazywany immunologicznym materiałem reagującym krzyżowo (CRIM), terapia zastępcza enzymem rekombinowanym ludzkim GAA (rhGAA) doprowadziła w sposób jednolity do wysokich mian przeciwciał anty-rhGAA, co ostatecznie doprowadziło do zgonu wynik.1 Poprzednie próby wyeliminowania przeciwciał rhGAA u tych pacjentów zakończyły się niepowodzeniem.1-3 Podajemy udaną indukcję modulacji immunologicznej u pacjenta z niedoborem CRIM z chorobą Pompego, który nadal pozostaje bez przeciwciał w wieku 24 miesięcy i nadal zyskać milowe kamienie milowe.
Figura 1. Figura 1. Przeciwciała przeciw rekombinowanej ludzkiej alfa glukozydazy alfa (rhGAA) u Pacjenta. W 1,4 miesiąca po rozpoczęciu terapii substytucyjnej enzymem rozwinęło się przeciwciało przeciwko rhGAA, wzrastając do miana 1: 1600 w czasie krótszym niż 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia. Rozpoczęto terapię modulacją immunologiczną, składającą się z czterech tygodniowych dawek rytuksymabu w dawce 375 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała (strzałki), a następnie dawki podtrzymującej co 4 do 12 tygodni (z dodatkową dawką po 16 miesiącu). Metotreksat, w dawce 0,5 mg na kilogram masy ciała tygodniowo, dodano do reżimu po 7 tygodniach. Dożylną immunoglobulinę (IVIG) podawano w dawce 500 mg na kilogram, co 4 tygodnie. Miano przeciwciał anty-rhGAA zmniejszyło się, stając się ujemne przez 7,5 miesiąca po rozpoczęciu terapii substytucyjnej enzymem (i w ciągu 3,5 miesiąca po rozpoczęciu pełnego schematu modulacji immunologicznej).
Chłopczyk pochodzenia afrykańsko-amerykańskiego w wieku 5 tygodni z kardiomiopatią i obniżonym napięciem mięśniowym. Diagnozę choroby Pompego potwierdzono za pomocą analizy enzymatycznej i dowodów molekularnych mutacji stopu homozygoty R854 w genie GAA. Nie wykryto GAA w teście Western-blot-fibroblast, potwierdzając ujemny status CRIM u niemowlęcia. Terapia substytucyjna enzymem rhGAA (Myozyme, Genzyme) została zainicjowana, gdy pacjent miał 7 tygodni (ryc. 1) .1 Poziom przeciwciał IgG przeciwko rhGAA, mierzony za pomocą testu immunoenzymatycznego, szybko wzrastał, osiągając miano 1: 1600 w 23 tygodniu życia. Wczesne modulowanie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, rytuksymabem z metotreksatem4 i dożylną gamma globuliną, rozpoczęto w wieku 25 tygodni, powodując szybką eliminację przeciwciała anty-rhGAA (Figura 1). Dożylną gamma-globulinę użyto jako modulatora immunologicznego, ale ponieważ rytuksymab indukuje uogólnione, silne supresję limfocytów B, podawano również dożylnie gamma-globulinę w celu zachowania normalnej funkcji immunologicznej. Przy takim podejściu pacjent utrzymywał niewykrywalne miano przeciwciał przeciwko rhGAA przez 22 miesiące terapii zastępczej enzymem (Figura 1).
W wieku 13 miesięcy u pacjenta rozwinęła się utrzymująca się retencja dwutlenku węgla, który stał się zależny od respiratora i wymagał tracheostomii. Jednak jego ustawienia respiratora są stabilne, a teraz toleruje krótkie okresy czasu bez respiratora. Po rozpoczęciu terapii substytucyjnej enzymem kardiomiopatia pacjenta ustąpiła i wykazał ciągłą poprawę neurologiczną.
Historycznie, pacjenci z niedoborem CRIM z chorobą Pompego otrzymujący terapię zastępczą enzymem źle radzili sobie, a po leczeniu substytucyjnym enzymami wszyscy zmarli lub byli zależni od respiratora, z ciężkim zaburzeniem motorycznym i sercowym Ci pacjenci z niedoborem CRIM z chorobą Pompego mieli wczesną serokonwersję; we wszystkich, trwałe przeciwciała o wysokim mianie opracowane w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu terapii enzymatycznej. W przeciwieństwie do tego, nasz pacjent, w wieku 24 miesięcy, wykazuje ciągłą korzyść kliniczną z terapii zastępczej enzymem, z niewykrywalnymi mianami przeciwciał. Chociaż obserwacja tego pacjenta jest ograniczona do 24 miesięcy, wcześniej badani pacjenci z niedoborem CRIM zginęli lub drastycznie zmniejszyli się w tym wieku.
Udana modulacja immunologiczna, która pozwala kontynuować terapię rhGAA u tego pacjenta z niedoborem CRIM z chorobą Pompego, wydaje się być obiecującym podejściem do leczenia tego upośledzającego zaburzenia. Przypadek ten sugeruje, że można osiągnąć indukcję tolerancji. Spekulujemy, że tę strategię można zastosować u pacjentów z innymi ciężkimi zaburzeniami niedoboru, takimi jak hemofilia A i B, choroba Gauchera, choroba Fabry ego i mukopolisacharydoza typu I, u których białko zastępcze wywołuje silne odpowiedzi przeciwciał, które mogą zakłócać skuteczność produktu.
Nancy J. Mendelsohn, MD
Yoav H. Messinger, MD
Szpitale i kliniki dla dzieci w Minnesocie, Minneapolis, MN 55404
nancy. org
Amy S. Rosenberg, MD
Food and Drug Administration, Bethesda, MD 20892
Priya S. Kishnani, MD
Duke University Medical Center, Durham, NC 27710
Wsparte częściowo przez Genzyme (do testowania przeciwciał rhGAA).
Drs. Raporty Mendelsohna i Kishnani otrzymały wsparcie badawcze lub grantowe od Genzyme; oraz dr Kishnani, honoraria i opłaty za konsultacje od Genzyme oraz członkostwo w Chorobie Pompego i w Radach Rejestracyjnych Chorób Gauchera. Duke University i wynalazcy metody leczenia i prekursorów linii komórkowych używanych do generowania enzymu (rhGAA) wykorzystywanego komercyjnie, otrzymują honoraria zgodnie z polityką uniwersytetu dotyczącą wynalazków, patentów i transferu technologii. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
4 Referencje1. Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, i in. Rekombinowana ludzka a-glukozydaza kwaśna: główne korzyści kliniczne w chorobie Pompego u dzieci. Neurology 2007; 68: 99-109
Crossref Web of Science Medline
2. Amalfitano A, Bengur AR, Morse RP, i in. Rekombinowana ludzka kwasowa enzymatyczna terapia alfa-glukozydazą dla infekcyjnej choroby zapalnej glikogenu typu II: wyniki badania klinicznego fazy I / II. Genet Med 2001; 3: 132-138
Crossref Web of Science Medline
3. Hunley TE, Corzo D, Dudek M, i in. Zespół nerczycowy komplikujący terapię zastępczą alfa-glukozydazą w chorobie Pompego. Pediatrics 2004; 114: e532-e535
Crossref Web of Science Medline
4. Joseph A, Munroe K, Housman M, Garman R., Richards S. Indukcja tolerancji immunologicznej na terapię zastępczą enzymem przez jednoczesne podawanie krótkotrwałego, niskodawkowego metotreksatu w mysim modelu choroby Pompego. Clin Exp Immunol 2008; 152: 138-146
Crossref Web of Science Medline
(73)
[przypisy: implanty Warszawa, stomatolog płock, implanty zębów ]

Powiązane tematy z artykułem: implanty Warszawa implanty zębów stomatolog płock