Nawracające somatyczne mutacje DICER1 w nienabłonkowych rakach jajnika AD 5

Mutacje somatyczne w DICER1 (choć nie opisywane tu mutacje typu hot-spot) zgłaszano u jednego pacjenta z rakiem prostaty 35 iu dwóch pacjentów z nabłonkowym rakiem jajnika. Donoszono o mutacji drobnoustrojami DICER1 powodujących obrąb płodu u dzieci z guzem błony śluzowej jamy ustnej i płuc lub z wywiadem rodzinnym w kierunku choroby i zaburzeń pokrewnych, w tym rodzin z nowotworami komórek Sertoli-Leydiga7 lub nowotworami płciowego raka podścieliska jajnika z lub bez przebytego występowania blastomy opłucnej płuc 36. pacjenci z różnymi prymitywnymi nowotworami, występowało niskie rozpowszechnienie mutacji w linii germinalnej DICER1, które prawdopodobnie powodują utratę funkcji.34 Żadna z tych mutacji w linii płciowej nie obejmowała miejsc o gorącym miejscu, które tutaj zgłaszamy lub które wydawały się grupować w wąskich regionach. Retencja allelu DICER1 typu dzikiego została opisana w kontekście tych mutacji powodujących utratę funkcji w komórkach płciowych we wszystkich przypadkach, w których przeprowadzono badania utraty heterozygotyczności.7 Możliwe jest, że wykryto niewykryte mutacje hot-spot pozornie allel typu dzikiego w tych nowotworach.
Powtarzający się i ogniskowy charakter mutacji i ich ograniczenie do nienabłonkowych nowotworów jajnika sugerują wspólny mechanizm onkogenny związany ze specyficzną zmienioną funkcją DICER1, która jest wybrana podczas rozwoju nowotworu w tych typach komórek. Ta hipoteza jest poparta kilkoma innymi obserwacjami. Po pierwsze, dane biochemiczne in vitro upośledzają aktywność RNazy IIIb i retencję aktywności RNazy IIIa w nowotworach z mutacjami typu hot-spot. Fakt, że domena RNazy IIIa wydaje się nie mieć wpływu na mutacje w dotychczas przeszukiwanych nowotworach, sugeruje, że aktywność biologiczna w nowotworach z mutacjami hot-spot może być związana z zachowaną aktywnością miejsca RNazy IIIa lub funkcją obciążania RISC. z DICER1. Po drugie, białko DICER1 z mutacjami typu hot-spot wydaje się zdolne do przetwarzania miRNA. Zaobserwowaliśmy drugą mutację w siedmiu nowotworach z mutacjami hot-spot, a w sześciu z tych próbek zmutowany allel nie będący hot-spotem był przewidywany jako zerowy. Tak więc, jakakolwiek biogeneza miRNA związana z DICER1 w tych sześciu nowotworach była prawdopodobnie spowodowana działaniem DICER1 z mutacją w miejscu gorącym. Chociaż globalna redukcja ekspresji miRNA jest jednym potencjalnym efektem mutacji w gorącym miejscu, nasza analiza sugeruje, że całkowita utrata biogenezy miRNA jest wysoce nieprawdopodobna.
Wreszcie, ekspresja DICER1 w nowotworach z mutacjami hot-spot argumentuje przeciwko roli DICER1 jako klasycznego supresora guza o podwójnym działaniu. Umiejscowiony i ogniskowy wzór mutacji jest typowy dla dominująco działających onkogenów, takich jak KRAS i BRAF. Brak utraty heterozygotyczności, który obserwuje się w połączeniu z mutacjami germinalnymi DICER1, dostarcza dalszych dowodów przeciwko roli DICER1 jako albo haploinsustatecznego, albo dwuciegowego recesywnego supresora guza. Nasze odkrycia sugerują, że allele DICER1 z mutacjami hot-spot dają żywotne białka. Mutacje o gorącym miejscu wydają się reprezentować nową klasę, w której utrata allelu typu dzikiego może zachodzić w tandemie z zatrzymaniem zmutowanego białka DICER1 o gorącym punkcie.
Postawiliśmy hipotezę, że profil onkogennego miRNA pochodzi ze zmienionej aktywności DICER1 w domenie RNazy IIIb. Ponadto, taka aktywność może prowadzić do pozytywnego odchylenia w kierunku przetwarzania lub selekcji nici przetworzonych RNazą IIIa dupleksu miRNA (nici miRNA), co jest zgodne z odkryciem, że zdolność DICER1 do ładowania miRNA do RISC ma nie zależy od integralności domen RNazy III.37 Niedawne badania sugerują, że gatunki miRNA * mogą być ważne w regulacji genów, a nie po prostu jako nici obojętne.38,39 Ta hipoteza jest zgodna ze znaną rolą specyficznych miRNA w różnicowaniu komórek i określenie komórek-losu, chociaż mechanizmy, dzięki którym mutacje Hot-spot RNase IIIb wpływają na przetwarzanie miRNA lub ładowanie RISC w kontekście rozwoju nowotworu, wymagają dalszych badań. Wnioskujemy, że w szeregu nienabłonkowych nowotworów jajnika i potencjalnie innych nowotworów nieprawidłowe przetwarzanie miRNA wynikające z mutacji DICER1 jest kluczowym zdarzeniem onkogennym.
[przypisy: głęboka dysleksja rozwojowa, memantyna, co to są choroby zakaźne ]

Powiązane tematy z artykułem: co to są choroby zakaźne głęboka dysleksja rozwojowa memantyna