Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F ad

Nabyta oporność na lorlatinib i resensytyzacja na kryzotynib.Panel A pokazuje różne terapie, które pacjent otrzymał w przypadku przerzutowego raka niedrobnokomórkowego płuca (ALK) z przerzutami, jak również czas trwania każdego leczenia. Panel B przedstawia komputerowe obrazy tomograficzne (CT) przerzutowej choroby wątroby pacjenta, zanim otrzymała llorlatinib, w czasie, gdy miała odpowiedź na lorlatynib, gdy choroba powróciła ponownie po 9 miesiącach i podczas drugiej reakcji pacjenta na leczenie kryzotynibem. Radiologiczną drugą odpowiedź na kryzotynib odnotowano na pierwszym restabularnym CT uzyskanym po 8 tygodniach leczenia. Pokazana jest druga odpowiedź pacjenta po otrzymaniu kryzotynibu przez 12 tygodni. Panel C pokazuje seryjne monitorowanie całkowitego stężenia bilirubiny i poziomów fosfatazy alkalicznej przed i po ponownym leczeniu kryzotynibem. Aby przeliczyć wartości dla bilirubiny na mikromole na litr, pomnóż przez 17,1. Początkowa dawka kryzotynibu wynosiła 250 mg raz na dobę, co zwiększono do 250 mg dwa razy na dobę, gdy testy czynności wątroby u pacjenta wykazały poprawę. Leczenie krizotynibem rozpoczęto pierwszego dnia. Groty strzałek wskazują na sporadyczne podawanie niskiej dawki winorelbiny, która ostatecznie została przerwana z powodu neutropenii. Względna intensywność dawki (proporcja podawanych dawek w stosunku do planowanych dawek) winorelbiny wynosiła 0,54. Panel D pokazuje wyniki fluorescencyjnych oznaczeń hybrydyzacji in situ (FISH) komórek nowotworowych dla ALK (po lewej) i MET (po prawej). Standardowy test ALK FISH z rozbiciem zastosowano do skriningu próbki opornej na llorlatinib w celu rearanżacji ALK i amplifikacji genu. Sygnały dzielone (białe strzałki) obserwowano w 30% komórek, co było zgodne z przegrupowaniem ALK; nie wykryto amplifikacji ALK. Dwukolorowy test FISH z sondą C-MET (bez powtarzań Poseidon C-MET [7q31] sonda, Kreatech) i sondą kontrolną liczby kopii (centromer 7 [CEP7], Abbott-Vysis) zastosowano do Wzmocnienie MET. Stosunek MET do CEP7 (tj. Stosunek sygnałów czerwonych do sygnałów cyjan) wynosił 1,0, co wskazuje na brak wzmocnienia. Wzmocnienie C-MET pojawi się jako więcej sygnałów czerwonych niż sygnałów cyjanowych. Panel E pokazuje ewolucję klonalną oporności na inhibitory ALK u pacjenta. Model ten opiera się na analizie sekwencjonowania całych eks- trów próbek do wstępnej obróbki i opornych biopsji. Subklon założycielski ALK C1156Y był wykrywalny przy niskiej częstotliwości w próbce nowotworu przed leczeniem. W przypadku leczenia kryzotynibem subklon ten rozszerzył się do 50% populacji komórek guza i doprowadził do nawrotu choroby. Lorlatinib był skuteczny przeciwko guzowi opornemu na krizotynib, ale subklon C1156Y nabył drugą mutację ALK, L1198F. Subklon o podwójnej mutacji (C1156Y-L1198F) był niewrażliwy na llorlatinib i stał się dominującym subklonem w nawrotowym guzie. Pokazane są wybrane mutacje identyfikujące każdy subklon. Wykonano biopsje, o ile wskazano. Nie wykonano biopsji, gdy pacjent otrzymywał interwencyjne terapie między kryzotynibem a lorlatinibem, więc odsetek subklonów pokazanych w tym okresie czasu jest ekstrapolowany z próbki po krizotynibu. Tutaj opisujemy kobietę z przerzutowym NSCLC z rearanżacją ALK, która otrzymała wiele wcześniejszych terapii, w tym kryzotynib i certynib, i którzy później mieli odpowiedź na lorlatinib (Figura 1A)
[patrz też: oprogramowanie stomatologiczne poznań, oprogramowanie stomatologiczneia estetyczna, oprogramowanie stomatologiczne ]

Powiązane tematy z artykułem: oprogramowanie stomatologiczne pokrowce antyroztoczowe stomatolog bielsko biała