Ponowna reakcja na kryzotynib za pomocą Lorlatinibu ALK Resistance Mutation L1198F

U pacjentki z przerzutowym rakiem płuca z przerzutami do kinazy anaplastycznej (ALK) oporność na kryzotynib rozwinęła się z powodu mutacji w domenie kinazy ALK. Przewiduje się, że ta mutacja spowoduje substytucję cysteiny przez tyrozynę przy reszcie aminokwasowej 1156 (C1156Y). Jej guz nie reagował na inhibitor ALK drugiej generacji, ale reagował na lorlatinib (PF-06463922), inhibitor trzeciej generacji. Po nawrocie jej guza, sekwencjonowanie opornego guza ujawniło mutację ALK L1198F oprócz mutacji C1156Y. Substytucja L1198F nadaje oporność na lorlatynib poprzez steryczną interferencję z wiązaniem leku. Jednak L1198F paradoksalnie wzmaga wiązanie z kryzotynibem, negując działanie C1156Y i ponownie rozróżniając oporne raki na kryzotynib. Pacjentka ponownie otrzymała kryzotynib, a jej objawy związane z rakiem i niewydolność wątroby ustąpiły. (Finansowane przez Pfizer i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT01970865.)
Wprowadzenie
Małocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej są standardowymi terapiami dla kilku typów nowotworów, w tym przewlekłej białaczki szpikowej, zmutowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), niedrobnokomórkowego raka płuca (EGFR), 2,3 i NSCLC z rearanżacją ALK. 4 Chociaż te terapie mogą być bardzo skuteczne, często rozwija się oporność. U pacjentów, u których choroba nawraca podczas przyjmowania inhibitorów pierwszej generacji, leczenie silniejszymi i selektywnymi inhibitorami następnej generacji może często przywracać trwałe odpowiedzi.5-9 Sukces inhibitorów następnej generacji w pokonywaniu oporności doprowadził do powszechnej praktyki klinicznej sekwencyjnego leczenia coraz bardziej skutecznymi i selektywnymi celowanymi terapiami.
W NSCLC, przegrupowanie ALK identyfikuje podgrupę pacjentów, którzy mają wrażliwość na kryzotynib, pierwszego inhibitora ALK testowanego w klinice. 10 Oporność na kryzotynib zazwyczaj rozwija się w ciągu pierwszego roku lub dwóch po rozpoczęciu leczenia i jest mediowany przez różne różne mechanizmy, w tym wtórne mutacje w domenie kinazy tyrozynowej ALK i aktywacja alternatywnych szlaków sygnałowych.11 Pomimo różnorodności mechanizmów oporności, większość guzów opornych na krizotynib pozostaje zależnych od ALK i jest wrażliwych na silniejsze, strukturalnie odmienne ALK drugiej generacji inhibitory takie jak certynib, alektynib i brigatynib.8,9,12 Podobnie jak w przypadku krizotynibu, niezmiennie rozwija się oporność.13,14
Lorlatinib (PF-06463922, Pfizer) jest nowym, odwracalnym, konkurencyjnym wobec ATP małocząsteczkowym inhibitorem ALK i pokrewnej kinazy tyrozynowej ROS1,15. W liniach komórkowych ten inhibitor trzeciej generacji ma subnanomolową do niskiej nanomolowej siłę działania przeciwko ALK i zachowuje siła działania przeciwko wszystkim znanym opornym mutantom.16 Lorlatinib jest również wysoce selektywny wobec ALK.15 Selektywność lorlatinibu została wzmocniona przez celowanie w specyficzną resztę w domenie kinazy tyrozynowej ALK – leucyny w pozycji 1198 (L1198) – która jest wykrywana tylko w około 25% kinaz 15. W tej pozycji większość kinaz ma większą tyrozynę lub fenyloalaninę, która sterycznie steruje wiązaniem lorlatinibu. Lorlatinib znajduje się we wczesnej fazie testów klinicznych.
Rysunek 1
[podobne: implanty zielona góra, stomatologia katowice, program stomatologiczny ]

Powiązane tematy z artykułem: implanty zielona góra program stomatologiczny stomatologia katowice